Dane fazy III dotyczące nowego chińskiego leku koronowego stosowanego w leku NEJM wskazują, że skuteczność nie jest gorsza od leku Paxlovid

29 grudnia we wczesnych godzinach porannych NEJM opublikował w Internecie nowe badanie kliniczne III fazy dotyczące nowego chińskiego koronaawirusa VV116. Wyniki wykazały, że VV116 nie był gorszy od Paxlovidu (nematowir/rytonawir) pod względem czasu trwania poprawy klinicznej i miał mniej działań niepożądanych.

Źródło obrazu: NEJM

Mediana czasu rekonwalescencji 4 dni, częstość zdarzeń niepożądanych 67,4%

VV116 to doustny lek nukleozydowy przeciwko nowemu koronawirusowi (SARS-CoV-2) opracowany we współpracy z Junsit i Wang Shan Wang Shui i jest inhibitorem RdRp wraz z remdesiwirem firmy Gilead, molnupirawirem firmy Merck Sharp & Dohme i azelwudyną firmy Real Biologics.

W 2021 roku w Uzbekistanie zakończono badanie kliniczne II fazy leku VV116. Wyniki badania wykazały, że grupa VV116 mogła lepiej złagodzić objawy kliniczne i znacząco zmniejszyć ryzyko progresji do postaci krytycznej i śmierci w porównaniu z grupą kontrolną. W oparciu o pozytywne wyniki tego badania lek VV116 został zatwierdzony w Uzbekistanie do leczenia pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią Covid-19 i stał się pierwszym nowym doustnym lekiem na chorobę wieńcową zatwierdzonym do obrotu za granicą w Chinach [1].

To badanie kliniczne III fazy[2] (NCT05341609), prowadzone przez prof. Zhao Ren ze szpitala Ruijin w Szanghaju, prof. Gaoyuan ze szpitala Renji w Szanghaju i akademik Ning Guang ze szpitala Ruijin w Szanghaju, zostało zakończone w czasie epidemii wywołanej wariantem Omicron ( B.1.1.529) od marca do maja w Szanghaju, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa VV116 w porównaniu Paxlovid do wczesnego leczenia pacjentów z łagodną i umiarkowaną chorobą COVID-19. Celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki VV116 w porównaniu z lekiem Paxlovid we wczesnym leczeniu pacjentów z łagodną do umiarkowanej chorobą COVID-19.

Źródło obrazu: Odniesienie 2

Wieloośrodkowe, zaślepione dla obserwatora, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem 822 dorosłych pacjentów z Covid-19 z wysokim ryzykiem progresji i objawami łagodnymi do umiarkowanych przeprowadzono w okresie od 4 kwietnia do 2 maja 2022 r. w celu oceny kwalifikowalności uczestników z siedmiu szpitali w Szanghaju, Chiny. Ostatecznie 771 uczestników otrzymało albo VV116 (384, 600 mg co 12 godzin w pierwszym dniu i 300 mg co 12 godzin w dniach 2-5) albo Paxovid (387, 300 mg nimatuwiru + 100 mg rytonawiru co 12 godzin przez 5 dni) jako leki doustne.

Wyniki tego badania klinicznego wykazały, że wczesne leczenie VV116 w przypadku łagodnej do umiarkowanej choroby COVID-19 osiągnęło główny punkt końcowy (czas do trwałego wyzdrowienia klinicznego) przewidywany w protokole klinicznym: mediana czasu do wyzdrowienia klinicznego wyniosła 4 dni w grupie VV116 i 5 dni dni w grupie leku Paxlovid (współczynnik ryzyka 1,17; 95% CI, 1,02 do 1,36; dolna granica >0,8).

Utrzymanie czasu rekonwalescencji klinicznej

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe skuteczności (kompleksowa analiza populacji)

Źródło obrazu: Odniesienie 2

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, uczestnicy otrzymujący VV116 zgłosili mniej zdarzeń niepożądanych (67,4%) w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi Paxlovid (77,3%) w 28-dniowej obserwacji kontrolnej, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3./4. była niższa w przypadku VV116 (2,6% ) niż w przypadku Paxlovidu (5,7%).

Zdarzenia niepożądane (bezpieczni ludzie)

Źródło obrazu: Odniesienie 2

Kontrowersje i pytania

W dniu 23 maja 2022 r. firma Juniper ujawniła, że ​​rejestracyjne badanie kliniczne III fazy dotyczące VV116 w porównaniu z lekiem PAXLOVID w leczeniu wczesnego leczenia łagodnej do umiarkowanej postaci COVID-19 (NCT05341609) osiągnęło swój główny punkt końcowy badania.

Źródło obrazu: Odniesienie 1

W czasie, gdy brakowało szczegółów badania, kontrowersje wokół badania fazy III były dwojakie: po pierwsze, było to badanie z pojedynczą ślepą próbą i wobec braku kontroli placebo obawiano się, że trudno będzie ocenić lek całkowicie obiektywnie; po drugie, pojawiły się pytania dotyczące klinicznych punktów końcowych.

Kryteriami włączenia klinicznego do badania Juniper są: (i) pozytywne wyniki nowego testu koronowego, (ii) jeden lub więcej łagodnych lub umiarkowanych objawów COVID-19 oraz (iii) pacjenci z wysokim ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19, w tym śmierci. Jednakże jedynym pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym jest „czas do trwałego powrotu do zdrowia klinicznego”.

Tuż przed ogłoszeniem, 14 maja, firma Juniper skorygowała kliniczne punkty końcowe, usuwając jeden z klinicznych głównych punktów końcowych, „proporcję konwersji do poważnej choroby lub śmierci” [3].

Źródło obrazu: Odniesienie 1

Te dwa główne punkty sporne zostały również szczegółowo omówione w opublikowanym badaniu.

Ze względu na nagłe pojawienie się leku Omicron produkcja tabletek placebo dla leku Paxlovid nie została ukończona przed rozpoczęciem badania, w związku z czym badacze nie mogli przeprowadzić tego badania przy użyciu metody podwójnie ślepej próby i podwójnie próbnej próby. Jeśli chodzi o aspekt badania klinicznego z pojedynczą ślepą próbą, Juniper stwierdziła, że ​​protokół przeprowadzono po konsultacji z organami regulacyjnymi oraz że projekt z pojedynczą ślepą próbą oznacza, że ​​ani badacz (w tym osoba oceniająca punkt końcowy badania), ani sponsor nie będą wiedzieć, przydziału konkretnego leku terapeutycznego do czasu zablokowania ostatecznej bazy danych na koniec badania.

Do czasu ostatecznej analizy żaden z uczestników badania nie doświadczył śmierci ani progresji do ciężkiego zdarzenia Covid-19, dlatego nie można wyciągnąć żadnych wniosków na temat skuteczności VV116 w zapobieganiu progresji do ciężkiego lub krytycznego Covid-19 lub śmierć. Dane wskazują, że szacowany mediana czasu od randomizacji do trwałej regresji docelowych objawów związanych z Covid-19 wyniosła 7 dni (95% CI, 7 do 8) w obu grupach (współczynnik ryzyka 1,06; 95% CI, 0,91 do 1,22). [2]. Nietrudno wyjaśnić, dlaczego usunięto pierwszorzędowy punkt końcowy „współczynnik konwersji do ciężkiej choroby lub śmierci”, który pierwotnie ustalono przed zakończeniem badania.

18 maja 2022 roku w czasopiśmie Emerging Microbes & Infections opublikowano wyniki pierwszego badania klinicznego VV116 u pacjentów zakażonych wariantem Omicron [4], otwartego, prospektywnego badania kohortowego obejmującego 136 potwierdzonych pacjentów hospitalizowanych.

Dane z badania wykazały, że u pacjentów z zakażeniem lekiem Omicron, którzy zastosowali VV116 w ciągu 5 dni od pierwszego dodatniego wyniku testu na obecność kwasu nukleinowego, czas do regresji kwasu nukleinowego wyniósł 8,56 dnia, czyli mniej niż 11,13 dnia w grupie kontrolnej. Podawanie VV116 pacjentom z objawami w ramach czasowych tego badania (2–10 dni od pierwszego dodatniego testu kwasu nukleinowego) skróciło czas do regresji kwasu nukleinowego u wszystkich pacjentów. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo leku, w grupie leczonej VV116 nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych.

Źródło obrazu: Odniesienie 4

Trwają trzy badania kliniczne dotyczące VV116, z których dwa to badania III fazy dotyczące łagodnego do umiarkowanego wirusa COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugie badanie dotyczące umiarkowanej do ciężkiej postaci COVID-19 to międzynarodowe wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne III fazy z podwójnie ślepą próbą (NCT05279235) mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa VV116 w porównaniu ze standardowym leczeniem. Zgodnie z zapowiedzią firmy Juniper pierwszy pacjent został przyjęty i otrzymał dawkę w marcu 2022 r.

Źródło obrazu: clinicaltrials.gov

Referencje:

[1]Junshi Biotech: Ogłoszenie w sprawie głównego punktu końcowego zarejestrowanego badania klinicznego fazy III dotyczącego VV116 w porównaniu z lekiem PAXLOVID w leczeniu wczesnego leczenia łagodnej do umiarkowanej postaci COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil infekcji Omicron i status szczepień wśród 1881 biorców przeszczepu wątroby: wieloośrodkowa kohorta retrospektywna. Pojawiające się drobnoustroje i infekcje 11:1, strony 2636–2644.