Dane z fazy III dotyczące nowego chińskiego leku doustnego w NEJM nie wykazują, że jego skuteczność jest gorsza od skuteczności Paxlovidu

Wczesnym rankiem 29 grudnia NEJM opublikował online nowe badanie kliniczne fazy III nowego chińskiego koronawirusa VV116. Wyniki wykazały, że VV116 nie był gorszy od Paxlovidu (nematovir/ritonavir) pod względem czasu trwania rekonwalescencji klinicznej i miał mniej zdarzeń niepożądanych.

Źródło obrazu: NEJM

Mediana czasu rekonwalescencji 4 dni, wskaźnik zdarzeń niepożądanych 67,4%

VV116 to doustny lek nukleozydowy przeciwko nowemu koronawirusowi (SARS-CoV-2) opracowany we współpracy z Junsit i Wang Shan Wang Shui, który jest inhibitorem RdRp razem z remdesivirem firmy Gilead, molnupiravirem firmy Merck Sharp & Dohme i azelwudyną firmy Real Biologics.

W 2021 r. w Uzbekistanie zakończono badanie kliniczne fazy II leku VV116. Wyniki badania wykazały, że grupa VV116 może lepiej łagodzić objawy kliniczne i znacznie zmniejszać ryzyko progresji do postaci krytycznej i zgonu w porównaniu z grupą kontrolną. Na podstawie pozytywnych wyników tego badania lek VV116 został zatwierdzony w Uzbekistanie do leczenia pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego COVID-19 i stał się pierwszym nowym doustnym lekiem wieńcowym zatwierdzonym do sprzedaży za granicą w Chinach [1].

To badanie kliniczne fazy III[2] (NCT05341609), prowadzone przez prof. Zhao Ren ze Szpitala Ruijin w Szanghaju, prof. Gaoyuan ze Szpitala Renji w Szanghaju i akademika Ning Guang ze Szpitala Ruijin w Szanghaju, zostało zakończone w trakcie epidemii wywołanej wariantem Omicron (B.1.1.529) od marca do maja w Szanghaju, a jego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki VV116 w porównaniu z Paxlovidem we wczesnym leczeniu pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19. Celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki VV116 w porównaniu z Paxlovidem we wczesnym leczeniu pacjentów z łagodnym do umiarkowanego COVID-19.

Źródło obrazu: Odniesienie 2

Wieloośrodkowe, zaślepione przez obserwatora, randomizowane, kontrolowane badanie 822 dorosłych pacjentów z COVID-19 z wysokim ryzykiem progresji i łagodnymi do umiarkowanych objawami przeprowadzono między 4 kwietnia a 2 maja 2022 r. w celu oceny kwalifikowalności uczestników z siedmiu szpitali w Szanghaju w Chinach. Ostatecznie 771 uczestników otrzymało albo VV116 (384, 600 mg co 12 godzin w dniu 1 i 300 mg co 12 godzin w dniach 2–5), albo Paxovid (387, 300 mg nimatuviru + 100 mg rytonawiru co 12 godzin przez 5 dni) jako lek doustny.

Wyniki tego badania klinicznego wykazały, że wczesne leczenie lekiem VV116 w przypadku łagodnego do umiarkowanego COVID-19 spełniło główny punkt końcowy (czas do trwałego powrotu do zdrowia klinicznego) przewidziany w protokole klinicznym: mediana czasu do powrotu do zdrowia klinicznego wyniosła 4 dni w grupie VV116 i 5 dni w grupie Paxlovid (współczynnik ryzyka 1,17; 95% CI, 1,02 do 1,36; dolna granica >0,8).

Utrzymanie czasu rekonwalescencji klinicznej

Podstawowe i drugorzędne punkty końcowe skuteczności (kompleksowa analiza populacji)

Źródło obrazu: Odniesienie 2

Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, uczestnicy otrzymujący szczepionkę VV116 zgłosili mniej zdarzeń niepożądanych (67,4%) niż ci otrzymujący Paxlovid (77,3%) podczas 28-dniowej obserwacji, a częstość występowania zdarzeń niepożądanych stopnia 3/4 była niższa w przypadku szczepionki VV116 (2,6%) niż w przypadku szczepionki Paxlovid (5,7%).

Zdarzenia niepożądane (bezpieczne osoby)

Źródło obrazu: Odniesienie 2

Kontrowersje i pytania

23 maja 2022 r. firma Juniper ujawniła, że ​​badanie kliniczne fazy III dotyczące leku VV116 w porównaniu z lekiem PAXLOVID w leczeniu wczesnego przebiegu łagodnego do umiarkowanego COVID-19 (NCT05341609) osiągnęło główny punkt końcowy badania.

Źródło obrazu: Odniesienie 1

W czasie, gdy brakowało szczegółowych informacji na temat badania, kontrowersje wokół badania fazy III były podwójne. Po pierwsze, było to badanie z pojedynczą ślepą próbą i obawiano się, że w związku z brakiem kontroli placebo trudno będzie ocenić lek w pełni obiektywnie. Po drugie, pojawiały się wątpliwości co do klinicznych punktów końcowych.

Kryteria kliniczne włączenia do Juniper to (i) pozytywne wyniki nowego testu korony, (ii) jeden lub więcej łagodnych lub umiarkowanych objawów COVID-19 oraz (iii) pacjenci z wysokim ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19, w tym zgonu. Jednak jedynym głównym punktem końcowym klinicznym jest „czas do trwałego powrotu do zdrowia klinicznego”.

Tuż przed ogłoszeniem, 14 maja, firma Juniper dokonała przeglądu punktów końcowych badań klinicznych, usuwając jeden z głównych punktów końcowych badań klinicznych, czyli „odsetek konwersji na ciężką chorobę lub zgon” [3].

Źródło obrazu: Odniesienie 1

Te dwa główne punkty sporne zostały również szczegółowo omówione w opublikowanym badaniu.

Z powodu nagłego wybuchu Omikronu produkcja tabletek placebo dla Paxlovidu nie została ukończona przed rozpoczęciem badania, w związku z czym badacze nie mogli przeprowadzić tego badania przy użyciu podwójnie ślepej, podwójnej pozorowanej konstrukcji. Jeśli chodzi o pojedynczo ślepy aspekt badania klinicznego, Juniper powiedział, że protokół został przeprowadzony po komunikacji z organami regulacyjnymi i że pojedynczo ślepa konstrukcja oznacza, że ​​ani badacz (w tym oceniający punkt końcowy badania), ani sponsor nie będą znać konkretnego przydziału leku terapeutycznego, dopóki ostateczna baza danych nie zostanie zablokowana na koniec badania.

Do czasu ostatecznej analizy żaden z uczestników badania nie doświadczył śmierci ani progresji do ciężkiego zdarzenia Covid-19, więc nie można wyciągnąć żadnych wniosków na temat skuteczności VV116 w zapobieganiu progresji do ciężkiego lub krytycznego Covid-19 lub śmierci. Dane wskazały, że szacowany mediana czasu od randomizacji do trwałej regresji docelowych objawów związanych z Covid-19 wynosiła 7 dni (95% CI, 7 do 8) w obu grupach (współczynnik ryzyka 1,06; 95% CI, 0,91 do 1,22) [2]. Łatwo wyjaśnić, dlaczego główny punkt końcowy „wskaźnik konwersji do ciężkiej choroby lub zgonu”, który pierwotnie ustalono przed zakończeniem badania, został usunięty.

18 maja 2022 r. w czasopiśmie Emerging Microbes & Infections opublikowano wyniki pierwszego badania klinicznego szczepionki VV116 u pacjentów zakażonych wariantem Omicron [4] – było to otwarte, prospektywne badanie kohortowe z udziałem 136 potwierdzonych pacjentów hospitalizowanych.

Dane z badania wykazały, że u pacjentów z zakażeniem Omicron, którzy stosowali VV116 w ciągu 5 dni od pierwszego pozytywnego testu kwasu nukleinowego, czas do regresji kwasu nukleinowego wynosił 8,56 dni, czyli mniej niż 11,13 dni w grupie kontrolnej. Podanie VV116 pacjentom objawowym w ramach czasowych tego badania (2–10 dni od pierwszego pozytywnego testu kwasu nukleinowego) skróciło czas do regresji kwasu nukleinowego u wszystkich pacjentów. Pod względem bezpieczeństwa leku nie zaobserwowano żadnych poważnych działań niepożądanych w grupie leczonej VV116.

Źródło obrazu: Odniesienie 4

Trwają trzy badania kliniczne dotyczące szczepionki VV116, z których dwa to badania fazy III dotyczące łagodnego do umiarkowanego COVID-19 (NCT05242042, NCT05582629). Drugie badanie dotyczące umiarkowanego do ciężkiego COVID-19 to międzynarodowe, wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie zaślepione badanie kliniczne fazy III (NCT05279235) mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa szczepionki VV116 w porównaniu ze standardowym leczeniem. Zgodnie z ogłoszeniem firmy Juniper, pierwszego pacjenta włączono do badania i podano mu dawkę w marcu 2022 r.

Źródło obrazu: clinicaltrials.gov

Odnośniki:

[1]Junshi Biotech: Ogłoszenie głównego punktu końcowego zarejestrowanego badania klinicznego fazy III dotyczącego VV116 w porównaniu z PAXLOVID w leczeniu wczesnego łagodnego do umiarkowanego COVID-19

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai, Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Profil infekcji Omicron i status szczepień wśród 1881 biorców przeszczepu wątroby: wieloośrodkowa kohorta retrospektywna. Nowe mikroby i zakażenia 11:1, strony 2636-2644.